Her kanserin içinde ölümcül, kontrol edilemez büyümeyi teşvik eden moleküller vardır. Ya bilim adamları bu molekülleri, hücrelerin kendi kendini yok etmesini sağlayan diğer moleküllere bağlayabilirlerse? Bir kanserin hayatta kalmasının itici güçleri bunun yerine programı onun yok edilmesi için etkinleştirebilir mi?
Bu fikir, Stanford’da gelişimsel bir biyolog olan Dr. Gerald Crabtree’ye birkaç yıl önce Santa Cruz dağlarındaki evinin yakınındaki sekoyalarda yaptığı bir yürüyüş sırasında bir aydınlanma olarak geldi.
“Eve koştum,” dedi, fikirden heyecan duydu ve onu çalıştırmanın yollarını planladı.
Şimdi, Nature dergisinde Çarşamba günü yayınlanan bir makalede, kanser ilaçları geliştiren Foghorn Therapeutics’in kurucusu Dr. Crabtree, Stanford’da kimya ve sistem biyolojisi profesörü Nathanael S. Gray ve meslektaşları, o yürüyüşte hayal ettiklerini yaptıklarını bildirdiler. Konsept, kanser hastalarına verilebilecek bir ilaç olmaktan çok uzak olsa da, gelecekte ilaç geliştiricileri için bir hedef olabilir.
San Francisco’daki California Üniversitesi’nde farmasötik kimya profesörü olan Jason Gestwicki, “Bu çok havalı,” dedi. “Kanser hücresinin hayatta kalması için ihtiyaç duyduğu bir şeyi, onu öldüren bir şeye dönüştürüyor, örneğin sizin vitamininizi zehire dönüştürmek gibi.”
Ulusal Kanser Enstitüsü Kanser Genomik Merkezi direktörü Dr. Louis Staudt, “Bu, kanseri kendi aleyhine çevirmenin potansiyel olarak yeni bir yoludur” dedi. Staudt, Dr. Crabtree’nin makalesine eşlik edecek bir başyazı yazdı.
Tedavi daha da geliştirildikten sonra, “Diğer tüm seçenekleri tüketmiş hastalarımızla klinik bir deneyde denemek isterim” diye ekledi.
Bir kan kanseri olan diffüz büyük B hücreli lenfoma hücreleriyle yapılan laboratuvar deneylerinde, araştırmacılar iki proteini birbirine bağlayan moleküller tasarladılar ve ürettiler: kanserin agresif bir şekilde büyümesi ve hayatta kalması için dayandığı mutasyona uğramış bir protein olan BCL6 ve normal bir hücre proteini bu, yaklaştığı herhangi bir geni etkinleştirir.
Halter şeklindeki bir molekül olan yeni yapı, doğada görülen hiçbir şeye benzemiyor. Halterin bir ucundaki BCL6, molekülü, her hücrenin DNA’sının bir parçası olan ve artık ihtiyaç duyulmayan hücrelerden kurtulmak için kullanılan hücre ölümü genlerine yönlendirir. Ancak bir kişide diffüz büyük B hücreli lenfoma olduğunda, BCL6 bu hücre ölümü genlerini kapatarak hücreleri esasen ölümsüz hale getirir.
BCL6 tarafından yönlendirilen dambıl hücre ölüm genlerine yaklaştığında, halterin ucundaki normal protein bu ölüm genlerini silahlandırır. Hücrede tersine çevrilebilen diğer süreçlerin aksine, hücre ölümü genlerinin açılması geri döndürülemez.
Yeni yaklaşım, tüm BCL6 moleküllerini bloke etmek için ilaç kullanmanın zor görevine bir gelişme olabilir. Halter şeklindeki moleküllerde, hücreleri öldürmek için BCL6 moleküllerinin sadece bir kısmını yeniden sarmak yeterlidir.
Dr. Crabtree, konseptin büyümeyi sağlayan proteinlerle sonuçlanan bilinen mutasyonlara sahip tüm kanserlerin yarısı için potansiyel olarak işe yarayabileceğini söyledi. Ve tedavi, kanser hücreleri tarafından üretilen mutasyona uğramış proteinlere dayandığından, sağlıklı hücreleri koruyarak son derece spesifik olabilir.
Dr. Crabtree, çalışmayı mümkün kılan iki keşif alanını açıkladı. Bunlardan biri, mutasyona uğradığında kanserin yayılmasını sağlayan birkaç yüz gen olan “sürücü genlerin” keşfidir.
İkincisi, hücrelerdeki ölüm yollarının keşfidir. Dr. Crabtree, bu yolların “şu ya da bu nedenle hileli hale gelen hücreleri ortadan kaldırmak için kullanıldığını” söyledi – her bireyde her gün 60 milyar hücre.
Görev, kanser hücresi büyümesini sağlayan yolların, normalde yapmayacakları bir şey olan, hücre ölümüne neden olan susturulmuş yollarla iletişim kurmasını sağlamaktı.
Hibrit molekül, hücrelerin DNA’sına sürüklendiğinde, yalnızca hücre ölümü genlerini harekete geçirmekle kalmadı, daha fazlasını da yaptı. BCL6, melezi kanserin susturduğu diğer genlere yönlendirdi. Hibrit, hücrede dahili kaos yaratarak bu genleri tekrar etkinleştirdi.
Staudt, “Hücre bunu hiç yaşamadı,” dedi.
“BCL6, bu kanser hücrelerinin organizasyon ilkesidir” diye açıkladı. İşlevi tamamen bozulunca “hücre kimliğini kaybetmiştir ve ‘burada çok yanlış bir şeyler oluyor’ der. Ölsem iyi olur.’”
Ancak Dr. Crabtree, deneysel tedavinin ana etkisinin hücre ölümü genlerini aktive etmek olduğunu söyledi. “Bu terapötik etkidir” dedi.
Grup, hibrit molekülünü güvenli göründüğü farelerde test etti. Ancak Dr. Staudt, “insanların farelerden çok farklı olduğunu” belirtti.
Harvard’da kimya ve kimyasal biyoloji profesörü ve Dr. Crabtree ile daha önce birlikte çalışan Stuart L. Schreiber, çalışmanın “heyecan verici” olduğunu söyledi. Ama dikkatli sözler söyledi.
Dr. Crabtree’nin yarattığı şey “bir ilaç değil – daha kat etmesi gereken çok yol var” dedi.
