Arada sırada dünyayı değiştirme potansiyeline sahip bir ilaç çıkar. Tıp uzmanları, bu olasılığı sunan en son ilaçların obeziteyi tedavi eden yeni ilaçlar olduğunu söylüyorlar – Ozempic, Wegovy, Mounjaro ve yakında piyasaya çıkabilecek daha fazlası.
Erken ama bu ilaçlar gibisi daha önce yoktu.
New York’taki Baruch College’da tıp ve sağlık hizmetleri politikası tarihçisi olan Jonathan Engel, “Oyun değiştiriciler” dedi.
Obezite, Amerikalı yetişkinlerin yaklaşık yüzde 42’sini etkiliyor ve yine de Dr. Engel, “güçsüz kaldık” dedi. Durum için potansiyel tıbbi tedavilere yönelik araştırmalar başarısızlıklara yol açtı. İlaç şirketleri ilgisini kaybetti, birçok yönetici – çoğu doktor ve halk gibi – obezitenin kronik bir hastalık değil, ahlaki bir başarısızlık olduğunu düşündü.
Son yıllarda kanser, kalp hastalığı ve Alzheimer gibi hastalıklar için keşfedilen diğer ilaçlar, ilaç tasarımcılarını net hedeflere götüren mantıklı bir süreçle bulunurken, obezite ilaçlarına giden yol böyle değildi. Aslında, uyuşturucularla ilgili pek çok şey gizemini koruyor. Araştırmacılar, beyni doğada hiç görülmemiş seviyelerde doğal bir hormona maruz bırakmanın kilo kaybına yol açtığını tesadüfen keşfettiler. Nedenini gerçekten bilmiyorlar.
Diğerlerinin yanı sıra Eli Lilly’ye danışmanlık yapan Duke’ta endokrinoloji şefi Dr. David D’Alessio, “Herkes neyin işe yarayacağına dair tahminlere izin verecek mantıklı bir açıklama veya düzen olması gerektiğini söylemek ister,” dedi. “Şimdiye kadar yok.”
İlaçlar güvenli görünse de, obezite tıbbı uzmanları dikkatli olunmasını istiyor çünkü – yüksek kolesterol seviyeleri veya yüksek tansiyon için kullanılan ilaçlar gibi – obezite ilaçları süresiz olarak alınmalıdır, aksi takdirde hastalar kaybettikleri kiloları geri kazanırlar.
Ulusal Diyabet ve Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü’nün obezite araştırma ofisinin eş direktörü Dr. Susan Yanovski, özellikle bilim adamlarının hala bilmediği bir durumda, hastaların nadir fakat ciddi yan etkiler açısından izlenmesi gerekeceği konusunda uyardı. ilaçlar neden işe yarıyor?
Ancak, obezitenin kendisinin diyabet, karaciğer hastalığı, kalp hastalığı, kanserler, uyku apnesi ve eklem ağrısı gibi uzun bir ciddi tıbbi sorunlar listesiyle ilişkili olduğunu da sözlerine ekledi.
“Obezite olan kişilerin muzdarip olduğu ciddi hastalıkları ve artan ölüm oranını aklınızda tutmalısınız” dedi.
İlaçlar bazılarında geçici mide bulantısı ve ishale neden olabilir. Ancak önemli olan asıl etkileridir. Hastalar sürekli yemek yeme isteklerini kaybettiklerini söylüyorlar. Kendilerini çok daha küçük porsiyonlarla tatmin buluyorlar. Daha fazla kalori yaktıkları için değil, doğal olarak daha az yedikleri için kilo verirler.
Ve geçen hafta bildirilen bir klinik araştırmanın sonuçları, Wegovy’nin insanların kilo vermesine yardımcı olmaktan daha fazlasını yapabileceğini gösteriyor – aynı zamanda kalp krizi ve felç gibi kardiyak komplikasyonlara karşı da koruma sağlayabilir.
Ancak bunun neden olduğu tam olarak anlaşılamamıştır.
Toronto’daki Lunenfeld-Tanenbaum Araştırma Enstitüsü’nde diyabet ve obezite üzerine çalışan ve Novo Nordisk ile diğer şirketlere danışmanlık yapan Dr. Daniel Drucker, “Şirketler deneme yanılma terimini sevmiyor” dedi. Drucker, “‘Molekül tasarlama şeklimizde son derece zekiydik’ demeyi seviyorlar,” dedi.
Ancak, “Şanslıydılar” dedi.
Yalnız Bir Köken Hikayesi
2007 yılında Dr. Joel Habener. Kredi… Ruby Arguilla-Tull/Bloomberg Haberleri
1970’lerde obezite tedavileri Dr. Joel Habener’in aklındaki son şeydi. Harvard Tıp Okulu’nda kendi laboratuvarını kuran ve zorlu ama yapılabilir bir araştırma projesi arayan akademik bir endokrinologdu.
Şeker hastalığını seçti. Hastalığa yüksek kan şekeri seviyeleri neden olur ve tipik olarak pankreas tarafından salgılanan ve hücrelerin şeker depolamasına yardımcı olan bir hormon olan insülin enjeksiyonları ile tedavi edilir. Ancak insülin enjeksiyonu, seviyeler zaten düşük olsa bile kan şekerinin düşmesine neden olur. Hastalar enjeksiyonları dikkatli bir şekilde planlamalıdır çünkü çok düşük kan şekeri seviyeleri kafa karışıklığına, titremeye ve hatta bilinç kaybına neden olabilir.
Diğer iki hormon da kan şekerini düzenlemede rol oynar – somatostatin ve glukagon – ve o zamanlar nasıl üretildikleri hakkında çok az şey biliniyordu. Dr. Habener, hücreleri glukagon yapmaya yönlendiren genleri incelemeye karar verdi.
Bu onu gerçek bir sürprize götürdü. 1980’lerin başında, kan şekerini mükemmel bir şekilde düzenleyen bir hormon olan GLP-1’i keşfetti. Sadece pankreasın insülin üreten hücrelerine ve sadece kan şekeri çok yükseldiğinde etki eder.
Teorik olarak, balyoz benzeri insülin enjeksiyonlarının yerini alacak hedefe yönelik bir tedavi olarak mükemmeldi.
Başka bir araştırmacı, Kopenhag Üniversitesi’nden Dr. Jens Juul Holst, bağımsız olarak aynı keşfe rastladı.
Ancak bir sorun vardı: GLP-1 enjekte edildiğinde pankreasa ulaşmadan yok oldu. Daha uzun sürmesi gerekiyordu.
Dr. Habener’in ekibinde GLP-1 keşif çabalarına öncülük eden Dr. Drucker, bu mücadele için yıllarca emek verdi. “Oldukça ıssız bir alandı” dedi.
Konuşma yapmak için Endokrin Derneği’ne başvurduğunda, kendisini yıllık toplantıların son gününün en sonunda planlanmış buldu.
“Herkes havaalanına gitmişti – insanlar sergileri kaldırıyordu” dedi.
1980’lerin sonundan 1990’ların başına kadar, neredeyse boş salonlara konuştu.
Dr. Eng’in Canavarı
Başarı, o zamanlar takdir edilmeyen tesadüfi bir keşiften geldi.
1990 yılında, Bronx’taki Veterans Affairs tıp merkezinde araştırmacı olan John Eng, insanlarda ilaçlar için faydalı olabilecek, doğada bulunan ilginç yeni hormonlar arıyordu.
Çalışmalarını finanse eden Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin bir raporuna göre, yiyecek fazla bir şeyi olmadığında kan şekerini bir şekilde sabit tuttuğunu öğrendiğinde zehirli Gila canavarına çekildi. Bu yüzden Dr. Eng, kertenkelelerin tükürüğünde kimyasal madde aramaya karar verdi. Daha uzun süren bir GLP-1 varyantı buldu.
Dr. Eng, 2002’de The New York Times’a VA’nın hormonun patentini almayı reddettiğini söyledi. Böylece Dr. Eng, patentini kendisi aldı ve onu bir diyabet ilacı olarak test etmeye başlayan Amylin Pharmaceuticals’a lisans verdi. İlaç, exenatide veya Byetta, 2005 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde satışa çıktı.
Ancak Byetta’nın günde iki kez enjekte edilmesi gerekiyordu, bu da kullanımı için gerçek bir caydırıcıydı. İlaç şirketi kimyagerleri, GLP-1’in daha da uzun ömürlü versiyonlarını aradılar.
Novo Nordisk’te kimyagerler işe iyi bilinen bir numara kullanarak başladılar. GLP-1’i en az 24 saat dolaşımda kalacak kadar sabit tutan bir kan proteinine gevşek bir şekilde bağladılar. Ancak GLP-1 proteinden kaydığında, kandaki enzimler onu hızla bozar. Bu nedenle kimyagerler, daha dayanıklı bir varyant bulmak için hormonun yapı taşlarını (bir amino asit zinciri) değiştirmek zorunda kaldılar.
Zahmetli deneme yanılma sonrasında Novo Nordisk, günlük enjeksiyonlar için yeterince uzun süre dayanan bir GLP-1 ilacı olan liraglutide üretti. Buna Saxenda adını verdiler ve FDA, 2010 yılında diyabet tedavisi olarak onayladı.
Beklenmedik bir yan etkisi oldu: hafif kilo kaybı.
Kasvetli Bir Tarih
Obezite, ilaç endüstrisinde çıkmaz sokak haline gelmişti. Denenen hiçbir ilaç çok işe yaramadı ve az da olsa kilo kaybına neden olan her ilacın ciddi yan etkileri oldu.
1990’ların sonlarında titreşen bir an için, New York’taki Rockefeller Üniversitesi’nden Dr. Jeffrey Friedman beyne vücutta ne kadar yağ olduğunu söyleyen bir hormon bulduğunda bir umut vardı. Laboratuvar fareleri, hormonun hiçbirinin açgözlülükle yememesi ve aşırı derecede şişmanlaması için genetiği değiştirilmiş. Araştırmacılar, ne kadar hormon aldıklarını değiştirerek bir hayvanın ağırlığına ince ayar yapabilirler.
Dr. Friedman hormona leptin adını verdi. Amgen, leptinin haklarını satın aldı ve 1996’da bunu insanlar üzerinde test etmeye başladı. Kilo vermediler.
Almanya’daki Helmholtz Münih’teki Dr. Matthias Tschöp hayal kırıklığını anlatıyor. 30 yıl önce akademiden ayrılarak Indianapolis’teki Eli Lilly’de çalışmaya başladı, leptinden heyecan duydu ve kilo vermek için bir ilaç bulmak üzere bilimi kullanmaya kararlıydı.
Dr. Tschöp, “Çok ilham aldım,” dedi.
Leptin başarısız olduğunda, etkileri leptinin tersi olan farklı bir bağırsak hormonu olan grelin denedi. Bir hayvanda ne kadar çok ghrelin varsa, o kadar çok yerdi. Belki de grelin’i bloke eden bir ilaç insanların kilo vermesini sağlayabilirdi.
2002’de Lilly’den ayrılan Dr. Tschöp, “Yine, o kadar basit değildi” dedi.
Vücut, ağırlığı kontrol etmek için birbiriyle etkileşime giren sinir uyarıları ve hormonlardan oluşan o kadar çok gereksiz devreye sahiptir ki, birini değiştirmek basitçe bir fark yaratmadı.
Tschöp’ün Lilly’deki eski meslektaşı, aynı zamanda Novo Nordisk’te yönetici olan Dr. Richard Di Marchi, başka bir engel daha olduğunu belirtti.
Şu anda Indiana Üniversitesi’nde olan Dr. Di Marchi, “Sektörde bunu yapmaya çok az ilgi vardı” dedi. “Obezite bir hastalık olarak düşünülmedi. Davranışsal bir sorun olarak görüldü.”
aç fareler
Bugün küresel insülin pazarının yüzde 45,7’sine sahip olan Novo Nordisk, kendisini bir diyabet şirketi olarak görüyordu. Dönem.
Ancak bir şirket bilim adamı olan Lotte Bjerre Knudsen, günde sadece bir kez enjekte edilecek kadar uzun süren GLP-1 ilacı olan liraglutide ile yapılan çalışmaların umut verici sonuçlarını düşünmeden edemedi.
1990’ların başlarında, bol miktarda glukagon ve GLP-1 üreten pankreas hücrelerinin tümörleri implante edilmiş fareleri inceleyen Novo araştırmacıları, hayvanların neredeyse yemek yemeyi bıraktığını fark ettiler.
Novo Nordisk Vakfı tarafından yayınlanan bir video serisinde Dr. Knudsen, “Bu fareler kendilerini aç bıraktılar,” dedi. “Dolayısıyla, bu peptitlerin bazılarında iştah düzenlemesi için gerçekten önemli olan bir şey olduğunu biliyorduk.”
Akademik araştırmacılar tarafından yapılan diğer araştırmalar, farelerin beyinlerine GLP-1 enjekte edildiğinde iştahlarını kaybettiklerini buldu. Damardan GLP-1 damlası alan insan denekler, plasebo alanlara göre bir öğle yemeği büfesinde yüzde 12 daha az yediler.
Dr. Knudsen, öyleyse neden liraglutide hem diyabet ilacı hem de obezite ilacı olarak çalışmıyorsunuz, diye sordu.
Kısmen, bazı şirket yöneticileri obezitenin irade eksikliğinden kaynaklandığına ikna oldukları için direnişle karşılaştı. GLP-1’i kilo kaybı için araştırmanın şampiyonlarından biri olan Novo Nordisk’in yönetim kurulu başkanı Lars Rebien Sorensen, şirketin vakfı tarafından yayınlanan videoda “CEO’mu obezitenin bir şey olmadığına ikna etmek için yarım yıl harcamak zorunda kaldığını” söyledi. sadece bir yaşam tarzı koşulu.
Dr. Knudsen ayrıca şirketin iş bölümünün liraglutide’i iki farklı amaç için teşvik etme fikriyle mücadele ettiğini de kaydetti.
Temel video serisinde “Ya diyabet ya da kilo kaybı” diye hatırladı.
Son olarak, liraglutide 2010 yılında diyabet için onaylandıktan sonra, Dr. Knudsen’in ilacı kilo kaybı için inceleme önerisi ilerledi. Klinik denemelerden sonra FDA, 2014 yılında obezite için liraglutide veya Saxenda’yı onayladı. Doz, diyabet dozunun yaklaşık iki katıydı. Hastalar ağırlıklarının yaklaşık yüzde 5’ini, mütevazı bir miktar kaybettiler.
Ancak Novo Nordisk’te geliştirmeden sorumlu başkan yardımcısı Dr. Martin Holst Lange, bir telefon görüşmesinde bunun en az diğer kilo verme ilaçları kadar iyi olduğunu ve kalp krizi, felç ve ölüm gibi yan etkileri olmadığını söyledi.
“Çok heyecanlandık” dedi.
Diyabetin Ötesinde
Kilo verme konusundaki ilerlemeye rağmen, Novo Nordisk diyabete odaklanmaya devam etti ve hastaların her gün kendilerine enjeksiyon yapmak zorunda kalmaması için daha uzun ömürlü bir GLP-1 yapmanın yollarını bulmaya çalıştı.
Sonuç, farklı bir GLP-1 ilacı olan semaglutide oldu ve bu ilaç, hastaların kendilerine haftada bir kez enjeksiyon yapmasına yetecek kadar uzun sürdü. 2017’de onaylandı ve şu anda Ozempic olarak pazarlanıyor.
Ayrıca kilo kaybına da neden oldu – yüzde 15, bu, günde bir kez alınan ilaç olan Saxenda ile kaybın üç katı, ancak bunun için bariz bir neden yok. Aniden şirket, obezite için devrim niteliğinde görünen bir tedaviye sahip oldu.
Ancak Novo Nordisk, söz konusu özel kullanım için FDA onayı olmadan Ozempic’i kilo kaybı için pazarlayamaz.
2018’de, Ozempic’in diyabet onayından bir yıl sonra, şirket bir klinik deney başlattı. 2021’de Novo Nordisk, aynı ilacı obezite için daha yüksek bir maksimum dozda haftalık enjeksiyonla pazarlamak için FDA’dan onay aldı. İlacın adını Wegovy koydu.
Ancak Wegovy onaylanmadan önce bile insanlar obezite için Ozempic almaya başlamıştı. Novo Nordisk, Ozempic reklamlarında, onu alan birçok kişinin kilo verdiğinden bahsetmişti.
İpucu vermenin fazlasıyla yeterli olduğu ortaya çıktı. Mount Sinai’deki Icahn Tıp Okulu’nda bir endokrinolog olan Dr. Jeffrey Mechanick, kısa süre sonra hastaların Ozempic’i kullandığını söyledi. Doktorlar, diyabeti olmayanlar için etiket dışı reçete ettiler.
Dr. Mechanick, bazı doktorların hastaları sigorta kapsamına almalarına yardımcı olmak için pre-diyabet hastası olarak kodlamasıyla, “Biraz oyun oynanıyordu,” dedi.
Center for Weight’in eş direktörlerinden Dr. Caroline Apovian, sosyal medya, genel bir kilo verme çılgınlığı ve Novo Nordisk’in agresif pazarlamasıyla beslenen 2021’de, Ozempic’in insanlara kilo verdirdiği haberlerinin bir devrilme noktasına ulaştığını söyledi. Brigham and Women’s Hospital’da Management and Wellness ve Novo Nordisk ve diğer şirketler için bir danışman. Ozempic, o yıl obezite için onaylanmış ilaç Wegovy olmasına rağmen herkesin ağzındaydı.
Ama Wegovy yetişti.
Temmuz ayında ABD’deki doktorlar, Ozempic için haftada yaklaşık 62.000 reçete yazarken, Wegovy için haftada yaklaşık 94.000 reçete yazdı. Wegovy sözcüsü Ambre James-Brown, Wegovy’ye o kadar talep var ki, şirketin yeterince üretemediğini söyledi. Dolayısıyla şirket, üretimi artırırken şimdilik ilacı yalnızca Norveç, Danimarka, Almanya ve Amerika Birleşik Devletleri’nde satıyor. Ve bu ülkelerdeki eczanelerde sık sık kıtlık yaşanıyor.
Ve Dr. Apovian, diğer birçok obezite tıp uzmanı gibi, artık hastalarla bir yıl önceden randevu alıyor.
Daha Fazla İlaç, Daha Fazla Gizem
Ozempic ve Wegovy’nin Saxenda’dan çok daha etkili olmasının nedeni bir sır olarak kalıyor. Neden haftada bir kez yapılan bir enjeksiyon, günde bir kez yapılan bir enjeksiyondan çok daha fazla kilo kaybı sağlar?
Michigan Üniversitesi’nde bir obezite araştırmacısı olan Randy Seeley, ilaçların vücuttaki GLP-1 eksikliğini düzeltmediğini söyledi – obezitesi olan insanlar bol miktarda GLP-1 üretiyor. Bunun yerine, ilaçlar beyni doğada hiç görülmemiş hormon seviyelerine maruz bırakıyor. Dr. Seeley, Wegovy alan hastaların bir Şükran Günü yemeğine yanıt olarak üretecekleri GLP-1 miktarının beş katını aldıklarını söyledi.
Ve beyinde “uyuşturucular alışılmadık yerlere gidiyor” diye ekledi. Sadece aşırı yemeyi kontrol etmeyi içerdiği düşünülen alanlara gitmiyorlar.
Diğerlerinin yanı sıra Novo Nordisk ve Eli Lilly’ye danışmanlık yapan Dr. Seeley, “Bir ilaç tasarlıyor olsaydınız, bunun kötü bir fikir olduğunu söylerdiniz” dedi. İlaç tasarımcıları kesinlik için çalışırlar – bir ilaç yalnızca ihtiyaç duyulan hücrelere gitmelidir.
GLP-1, kimyasal yapısından dolayı, beynin bazı bölgelerine girmemeli ve oradan içeri girmelidir.
Seeley, “Bunu kimse anlamıyor,” dedi.
Ancak Wegovy sadece başlangıç.
Lilly’nin diyabet ilacı tirzepatide veya Mounjaro’nun bu yıl obezite için FDA onayı alması bekleniyor. GLP-1’i başka bir bağırsak hormonu olan GIP’e bağlar.
GIP, kendi başına, en iyi ihtimalle mütevazı bir kilo kaybı sağlar. Ancak iki hormon kombinasyonu, insanların ağırlıklarının ortalama yüzde 20’sini kaybetmelerine izin verebilir.
Drucker, “Kimse nedenini tam olarak anlamıyor,” dedi.
Lilly’nin başka bir ilacı var, retatrutide, henüz testin erken aşamalarında olmasına rağmen ortalama yüzde 24’lük bir kilo kaybı sağlıyor gibi görünüyor.
Amgen’in deneysel ilacı AMG 133 daha da iyi olabilirdi ama daha da büyük bir bilmece. GLP-1’i GIP’i bloke eden bir moleküle bağlar.
Görünüşte zıt yaklaşımların neden işe yaradığına dair mantıklı bir açıklama yok.
Araştırmacılar bu biyokimyasal gizemlere hayret etmeye devam ediyor. Ancak doktorların ve hastaların kendi çıkarımları var: İlaçlar işe yarıyor. İnsanlar kilo verir. Beyinlerinde yemek ve yeme hakkında sürekli gevezelik gitmiştir.
Obezite damgası ve obez insanların kilo vermek için yeterince çabalamadığına dair kültürel klişe devam ederken, bazı uzmanlar iyimser. Artık hastaların kilo veremediklerinde kendilerini suçlamalarına veya kendilerini başarısız hissetmelerine gerek kalmadığını söylüyorlar.
Columbia Üniversitesi Irving Tıp Merkezi’nde diyabet araştırmaları profesörü olan Dr. Rudolph Leibel, “‘Sadece dışarı çıkıp diyet ve egzersiz yapma’ dönemi artık geride kaldı” dedi. “Artık klinisyenlerin obeziteyi ele alacak araçları var.”
